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    Cell子刊:癌症干细胞之父发表新成果

    摘要 : 最近,癌症干细胞之父John Dick博士带领的研究小组,在Cell子刊《Cell Stem Cell》发表最新学术论文表明,人类长期(LT)和短期(ST)造血干细胞(HSCs)都是同样静止的,LT-和ST-HSCs在分裂动力学和CDK6表达方面有所差异,CDK6表达调节着HSC静止期退出的时间,静止期的差异调控有助于维持造血作用。

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    加拿大干细胞生物能学研究主席、多伦多大学健康网络Margaret公主癌症中心和McEwen再生医学中心资深科学家、多伦多大学分子遗传学系教授,以及安大略癌症研究所癌症干细胞项目主任John Dick博士,是癌症干细胞领域的开创者,他分别于1994年和2007年首次鉴别出了白血病干细胞和结肠癌干细胞。2011年,他还以最纯粹的形式分离出了单个人类造血干细胞,由于这一细胞能够再生整个血液系统,从而为临床应用铺平了道路。

    最近他带领的研究小组,在Cell子刊《Cell Stem Cell》发表题为“CDK6 Levels Regulate Quiescence Exit in Human Hematopoietic Stem Cells”的学术论文,表明人类长期(LT)和短期(ST)造血干细胞(HSCs)都是同样静止的,LT-和ST-HSCs在分裂动力学和CDK6表达方面有所差异,CDK6表达调节着HSC静止期退出的时间,静止期的差异调控有助于维持造血作用。延伸阅读:造血干细胞发育不可或缺的蛋白。

    造血作用(Hematopoiesis)通过严格调控造血干细胞(HSCs)及其后代,确保稳态和应激条件下的血液需求得以满足。造血干细胞具有独特的自我更新能力,一经移植到骨髓抑制宿主中,即可提供整个造血系统长期、连续的重建。造血干细胞的功能性自我更新,与细胞周期活性的降低有关。有开创性论文表明,随着造血干细胞逐渐分化成谱系限制性祖细胞,细胞周期变得越来越频繁。

    虽然在40年前造血干细胞区室被认为其细胞周期是异质性的,但是最近才得到了如下实验证据的支持:(1)标记保留研究最后证实,HSC池包括至少两个区室,具有不同的分裂频率。(2)大多数休眠细胞具有最高的再生能力,能够可逆地通过外部提示(尤其是对损伤),进入细胞周期。(3)HSC池被分为长期(LT),中期(IT-),短期(ST-)的造血干细胞和多能祖细胞(MPP),并根据逐步降低的增殖能力和增强的细胞周期性能,被分层次地组织。而分层组织的造血干细胞亚群被广泛认为可预防造血干细胞衰竭,并保持终身的血液生产,关于“控制每个HSC子集变量循环性质的分子机制”方面的知识,还是相对缺乏的。

    静止期(Quiescence),也称为G0,是造血干细胞一个最典型的特征,由Lajtha于1963年第一次描述。大多数HSC功能发生改变的转基因和基因敲除小鼠模型,静止期减少,从而导致造血干细胞衰竭。造血干细胞的静止期和罕见细胞周期,被认为可防止损伤的积累,并且HSC静止期维持受损,会引起老化和白血病。然而,我们还缺乏对于“造血干细胞如何从静止期转换到细胞周期?分裂、自我更新和分化是如何整合的?”的认识。

    一旦接收到有丝分裂的信号,就必然发生多个进程:造血干细胞必须退出休眠,进入细胞周期,然后必须完成一次分裂。这就需要重新激活所有必要的代谢和细胞周期机制。稳态倍增时间分析表明,ST-HSCs和MPPs比LT-HSCs分裂的更频繁。

    关于静止期退出,我们还知之甚少。它是否以及如何有差异地调节不同的造血干细胞亚群,以及它退出的持续时间是否会影响造血干细胞的功能,目前尚不清楚。最近该研究小组发现,促有丝分裂信号刺激之后从G0经有丝分裂开始的一次分裂持续时间,在IT-HSCs中短于LT-HSCs。

    IT/ST-HSCs细胞周期增加的根本机制未知,理论上可能是由于(1)来自外部刺激的更容易的刺激,(2)在G0的时间更少,(3)静止期退出更快,(4)分裂完成的更快,或(5)以上各项的组合。非常必要有一个综合的观点,来确定HSC子集的这些特性是如何分子调控的。

    在这项研究中,研究人员报道称,静止期退出动力学在人类HSC亚群中是通过CDK6的表达水平而差异调节的。LT-HSCs缺乏CDK6蛋白。短期(ST)-HSCs也是静止的,但含有高水平的CDK6蛋白,经促有丝分裂刺激后,可允许快速的进入细胞周期。LT-HSCs中进行的CDK6表达,可缩短静止期退出,并赋予竞争优势,而不影响功能。

    计算模拟分析表明,静止期退出动力学的这种独立控制,可固有地限制LT-HSC分裂,并保存HSC池以确保终身的造血作用。因此,CDK6的差异表达,是功能性调节这种高度再生系统的干细胞静止状态异质性的基础。

    原文链接:CDK6 Levels Regulate Quiescence Exit in Human Hematopoietic Stem Cells

    来源: Cell 浏览次数:94

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