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    Cell:中科院上海药物研究所徐华强研究组破解GPCR信号转导的磷酸化密码

    摘要 : 2017年7月28日,国际著名学术杂志《Cell》在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强研究员领衔国际团队的一篇研究论文,研究利用世界上最强X射线激光,成功解析磷酸化视紫红质(Rhodopsin)与阻遏蛋白(Arrestin)复合物的晶体结构

    亚美娱乐app www.yynm360.com 2017年7月28日,国际著名学术杂志《Cell》在线发表了中国科学院上海药物研究所徐华强研究员领衔国际团队的一篇研究论文,研究利用世界上最强X射线激光,成功解析磷酸化视紫红质(Rhodopsin)与阻遏蛋白(Arrestin)复合物的晶体结构,攻克了细胞信号传导领域的重大科学难题。研究成果被评为封面文章。

    生命的功能是信号传导密码来体现或来执行的,比如我们遗传的物质基础是DNA,它贮藏了我们生命的各种密码,其中最基本的一种是20种氨基酸编码。同样,GPCR信号通路需要“开”与“关”来调节,而“关”的信号就是由GPCR磷酸化密码来决定的。鉴定与解释GPCR磷酸化密码乃是当今细胞信号传导领域最重要的一个科学问题。

    GPCR是目前最成功的药物靶标,迄今40%左右的上市药物是以GPCR为靶点。GPCR作为细胞信号转导的“信号兵”,是通过下游G蛋白和阻遏蛋白两条主要的信号通路转导跨膜信号。当受到外界信号刺激,GPCR激活G蛋白调节第二信使产生,进而“开放”下游信号传导。为了“关闭”这一信号,GPCR激酶(GRK)将GPCR尾部磷酸化。GPCR尾部一旦被磷酸化随即激活阻遏蛋白并与之形成紧密结合为复合物,进而介导信号“关闭”。因此,阻遏蛋白与GPCR的结合是协调整合GPCR下游信号网络的关键,而GPCR的尾部磷酸化则是破解GPCR招募并结合阻遏蛋白难题的关键密码。

    徐华强领衔的交叉团队在2015年利用X射线自由电子激光技术,率先在《自然》杂志发表了视紫红质与阻遏蛋白复合物的晶体结构。该结构是继2011年人β2肾上腺素受体与Gs蛋白复合物晶体结构获得解析后首个GPCR与Arrestin复合物的完整复合体结构,为揭示两者间的相互作用奠定了结构学基础。然而, GPCR与Arrestin的相互作用依赖于GPCR尾端氨基酸残基的磷酸化来介导,由于该结构不包含视紫红质尾部的高分辨率结构,因此GPCR通过其尾部磷酸化进而招募arrestin的分子机制仍然未知。发表于《细胞》的文章不仅提供了视紫红质和阻遏蛋白复合物整体组装的结构信息,更重要的是破解了GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密码——GPCR通过其尾部氨基酸的磷酸化招募并与阻遏蛋白结合,同时发现该密码对整个GPCR蛋白组具有普遍性。

    磷酸化视紫红质和阻遏蛋白复合物的高分辨率三维结构

    (蓝色所示为视紫红质的结构;黄色所示为阻遏蛋白的结构;灰色和红色球状结构为细胞膜磷脂;深蓝、蓝和红色小球所示为视紫红质的磷酸化氨基酸)

    原文链接:

    Identification of Phosphorylation Codes for Arrestin Recruitment by G Protein-Coupled Receptors

    原文摘要:

    G protein-coupled receptors (GPCRs) mediate diverse signaling in part through interaction with arrestins, whose binding promotes receptor internalization and signaling through G protein-independent pathways. High-affinity arrestin binding requires receptor phosphorylation, often at the receptor’s C-terminal tail. Here, we report an X-ray free electron laser (XFEL) crystal structure of the rhodopsin-arrestin complex, in which the phosphorylated C terminus of rhodopsin forms an extended intermolecular β sheet with the N-terminal β strands of arrestin. Phosphorylation was detected at rhodopsin C-terminal tail residues T336 and S338. These two phospho-residues, together with E341, form an extensive network of electrostatic interactions with three positively charged pockets in arrestin in a mode that resembles binding of the phosphorylated vasopressin-2 receptor tail to β-arrestin-1. based on these observations, we derived and validated a set of phosphorylation codes that serve as a common mechanism for phosphorylation-dependent recruitment of arrestins by GPCRs.

    来源: Cell 浏览次数:1

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