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    Cell子刊:武汉大学发表药物研究新成果

    摘要 : 来自武汉大学、剑桥大学的研究人员在新研究中,解析了庆大霉素C抗生素复合物共同前体物质——庆大霉素X2的生物合成机制。研究结果报告在《chemistry & biology》杂志上。

    亚美娱乐app www.yynm360.com  来自武汉大学、剑桥大学的研究人员在新研究中,解析了庆大霉素C抗生素复合物共同前体物质——庆大霉素X2的生物合成机制。研究结果报告在《chemistry & biology》杂志上。

    武汉大学药学院的孙宇辉(Yuhui Sun)教授和剑桥大学生物化学系的Peter F. Leadlay教授是这篇论文的共同通讯作者。孙宇辉教授2010年从剑桥大学回国任教,并入选湖北省楚天学者特聘教授,其主要研究领域为微生物来源天然产物生物合成的分子遗传学、生物化学及合成生物学。

    庆大霉素是一类具有临床价值的氨基糖苷类抗生素,其主要成分包括5个组分,统称为庆大霉素C复合物。庆大霉素作为一种蛋白质合成抑制剂,主要用于治疗细菌感染,尤其是革兰氏阴性菌引起的感染,此外也被用于其他的治疗领域。不幸的是,这些极其重要的药物具有严重的肾损伤和听力损失风险,限制了它们的应用。详细了解其生物合成信号通路有助于生成更安全、廉价的庆大霉素。

    在以往的研究中,孙宇辉课题组和其他研究团体曾采用特异性基因删除的方法调查了一些对庆大霉素X2起作用的酶的特性。确定了庆大霉素X2这一中间产物是是引发庆大霉素多组分合成的一个关键中枢。在一个甲基化的代谢支路中,radical SAM依赖性甲基转移酶GenK通过C-6′位催化庆大霉素X2发生C-甲基化作用形成G418,导致形成了庆大霉素C2、C2a和C1。而在另一个非甲基化代谢支路中,黄素脱氢酶GenQ催化其C-6′位发生氧化脱氢反应产生6’-DOX,最终导向形成了庆大霉素C1a和C2b。

    在这篇新文章中,研究人员报告称他们揭示出了由最初形成庆大霉素A2到生成庆大霉素C复合物的最终共同中间产物庆大霉素X2,整个过程中四个酶催化步骤的一些新细节。他们采用靶向突变个别基因结合体外重建信号通路的方法,证实在氧化还原酶GenD2和转氨酶GenS2连续的催化下庆大霉素A2 C-3″位的仲醇首先转变成了胺。随后,SAM依赖性N-甲基转移酶GenN促使胺发生特异性甲基化,形成了庆大霉素A。最后,在radical SAM 依赖性和钴胺素(Cobalamin)酶GenD1的催化下,C-4″位发生C-甲基化形成了庆大霉素X2。

    新研究确定了GenD1是庆大霉素X2生物合成信号通路上一个重要的radical SAM甲基转移酶,从而为未来针对该酶开展详细的机制研究铺平了道路。

    原文链接:Delineating the Biosynthesis of Gentamicin X2, the Common Precursor of the Gentamicin C Antibiotic Complex

    来源: Chemistry & Biology 浏览次数:58

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