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    Cell子刊:复旦大学长江学者发表癌症研究新成果

    摘要 : 来自复旦大学、北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员证实,DNA-PKcs中一个非典型的溴结构域(bromodomain)通过识别H2AX上一个放射线(IR)诱导的乙?;蛋彼岽俳薉NA损伤反应和辐射抵抗。这一研究发现发布在Cell出版社旗下子刊《Chemistry & Biology》杂志上。

    亚美娱乐app www.yynm360.com  组蛋白γH2AX是一个近期发现的DNA损伤修复相关蛋白,其在DNA损伤修复中的主要作用是:“锚定”于DNA双链断裂(DSBs)处,为DNA损伤修复因子的集合和修复损伤提供必需的场所。电离辐射或其他因素导致DSBs产生后,ATM、ATR和DNA-PKs被激活,这些磷脂酰肌醇-3-激酶(P13-K)家族的成员可以磷酸化DSBs处的组蛋白H2AX,使组蛋白H2AX转变为γH2AX。

    多数学者认为DNA损伤修复在肿瘤放化疗耐受中起着重要作用。如果细胞存在DNA修复的缺陷或修复系统受到抑制,更多的肿瘤细胞将会被杀死。已被发现的DNA损伤修复基因很多,而γH2AX能够募集一系列DNA损伤修复蛋白和信号蛋白,在DNA损伤的识别、损伤信号的转导及DNA修复过程中发挥关键作用。因而近年来,人们将H2AX视作是一个潜在的阻止DNA损伤修复而达到增强肿瘤对放化疗敏感性的分子靶点。但目前对于DNA损伤反应中诱导γH2AX形成和相关细胞命运决定的潜在调控机制仍不是很清楚。

    DNA-蛋白激酶(DNA-PKcs)是DNA依赖蛋白酶(DNA-PK)的催化亚单位,属于PI3K家族,主要从事双链DNA断裂修复,在细胞的凋亡和防止肿瘤形成及肿瘤的耐药、耐辐射中起着作用。

    在这篇新文章中研究人员报告称发现,DNA-PKcs中的一个溴结构域(bromodomain,BRD)样的??樘匾煨缘厥侗餒2AX乙?;蛋彼?(K5ac) ,连续诱导了γH2AX形成和细胞命运决定。首先,他们对全长H2AX进行了自上而下(top-down)的质谱分析,揭示出了辐射诱导了K5ac依赖性的γH2AX形成。结合序列-结构建模/对接、定点诱变方法,及一些生物化学实验证实,通过停泊在H2AX K5ac上,这一非典型的BRD不仅决定了DNA-PKcs的H2AX靶向活性,还决定了放射抗性肿瘤细胞中DNA-PKcs的过度激活。他们证实Kac抑制剂JQ1则可以结合DNA-PKcs-BRD,导致肿瘤细胞对放射恢复敏感性。

    这项研究阐明了在电离辐射诱导的DNA损伤反应中DNA-PKcs对H2AX进行调控的潜在机制,并指出了在癌症放疗过程中克服抵抗的一个DNA-PKs非传统的、非催化结构域靶点。

    原文标题:Non-canonical Bromodomain within DNA-PKcs Promotes DNA Damage Response and Radioresistance through Recognizing an IR-Induced Acetyl-Lysine on H2AX

    原文摘要:Regulatory mechanisms underlying γH2AX induction and the associated cell fate decision during DNA damage response (DDR) remain obscure. Here, we discover a bromodomain (BRD)-like module in DNA-PKcs (DNA-PKcs-BRD) that specifically recognizes H2AX acetyl-lysine 5 (K5ac) for sequential induction of γH2AX and concurrent cell fate decision(s). First, top-down mass spectrometry of radiation-phenotypic, full-length H2AX revealed a radiation-inducible, K5ac-dependent induction of γH2AX. Combined approaches of sequence-structure modeling/docking, site-directed mutagenesis, and biochemical experiments illustrated that through docking on H2AX K5ac, this non-canonical BRD determines not only the H2AX-targeting activity of DNA-PKcs but also the over-activation of DNA-PKcs in radioresistant tumor cells, wheras a Kac antagonist, JQ1, was able to bind to DNA-PKcs-BRD, leading to re-sensitization of tumor cells to radiation. This study elucidates the mechanism underlying the H2AX-dependent regulation of DNA-PKcs in ionizing radiation-induced, differential DDR, and derives an unconventional, non-catalytic domain target in DNA-PKs for overcoming resistance during cancer radiotherapy.

    来源: Chemistry & Biolo 浏览次数:0

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