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    Cell子刊:厦门大学发表癌症研究新文章

    标签:TR3 自噬 癌症
    摘要 : 来自厦门大学的研究人员在新研究中证实,靶向TR3结合抑制Akt2活性可有效诱导癌细胞自噬性死亡。这一重要的研究发现发布在7月30日的《Chemistry & Biology》杂志上。

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    来自厦门大学的研究人员在新研究中证实,靶向TR3结合抑制Akt2活性可有效诱导癌细胞自噬性死亡。这一重要的研究发现发布在730日的《Chemistry & Biology》杂志上。

    由于当前的大多数治疗方法都是通过诱导凋亡途径来对抗癌症,癌细胞抵抗凋亡成为了癌症治疗一个重要的障碍??⒊鎏娲圆呗岳从盏及┲⑺劳鼍哂兄匾囊庖?。近年来随着对自噬研究的不断深入,其在肿瘤中的作用日渐引起广泛关注。

    孤儿受体TR3也被称为Nur77,是一种立刻早期基因(immediateearlygene)的产物,与固醇类激素受体结构相似,是核受体超家族的重要成员之一,可被血清及表皮生长因子、神经生长因子、血小板生长因子等诱导表达,具有复杂的生物学功能,涉及细胞增殖、分化发育和凋亡等过程。厦门大学吴乔课题组长期以来从事TR3的相关研究。

    2013年,吴乔教授和林天伟教授合作,通过筛查TR3靶向化合物库获得了一种特异性化合物1-(3,4,5-trihydroxyphenyl)nonan-1-one (THPN),并在黑色素瘤细胞中证实了THPN诱导自噬性死亡的能力,揭示了它的分子作用机制。

    研究人员证实,将THPN与黑色素瘤细胞一起孵育,可引起一连串级联反应:TR3Nix携带到线粒体上,并通过线粒体外膜蛋白Toms的引导,跨越线粒体外膜与内膜蛋白ANT1结合,从而打开线粒体膜孔的“开关”,使一些内含物流进或流出,产生线粒体膜电位的下降和ATP能量异常,引发细胞过度自噬,最终导致黑色素瘤细胞走向不可逆的自噬性死亡。这些重要的研究成果发布在(Nature Chemical Biology)杂志上。

    然而,尽管THPN能够高度有效地治疗黑色素瘤,但对于其他的癌症类型却没那么有效。在这篇新文章中,研究人员揭示出对于THPN不敏感的癌细胞中Akt2活性增高。他们证实Akt2磷酸化干扰了THPN诱导TR3进入细胞质定位到线粒体上。因此,通过下调Akt2活性可以在THPN不敏感细胞中有效诱导出TR3介导的自噬。进一步研究人员通过优化THPN结构开发出了一些高效的抗肿瘤化合物。  

    新研究为我们指出了一个通过诱导自噬性细胞死亡来进行癌症治疗的通用策略。

    原文标题:Induction of Autophagic Death in Cancer Cells by Agonizing TR3 and Attenuating Akt2 Activity

    原文摘要:Apoptotic resistance is becoming a significant obstacle for cancer therapy as the majority of treatment takes the route of apoptotic induction. It is of great importance to develop an alternative strategy to induce cancer cell death. We previously reported that autophagic cell death mediated by nuclear receptor TR3 and driven by a chemical agonist, 1-(3,4,5-trihydroxyphenyl)nonan-1-one (THPN), is highly effective in the therapy of melanoma but not any other cancer types. Here, we discovered that the insensitivity of cancer cells to THPN originated from a high cellular Akt2 activity. Akt2 phosphorylation interferes with TR3 export to cytoplasm and targeting to mitochondria, which lead to the autophagic induction. Therefore, the TR3-mediated autophagy could be effectively induced in the otherwise insensitive cells by downregulating Akt2 activity. Highly effective antineoplastic compounds are developed through optimizing the structure of THPN. This study implicates a general strategy for cancer therapy by the induction of autophagic cell death.

    来源: Chemistry & Biology 浏览次数:1

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