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    Immunity:长江学者施松涛“臭气”的惊人作用

    摘要 : 来自宾夕法尼亚大学、北京大学、首都师范大学的研究人员现在在一项新研究中揭示出了Tregs调控自身的机制,它们借助了一种意想不到的资源:硫化氢——这一气体是由机体的肌肉细胞所产生,常常与臭鸡蛋气味联系在一起。

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     免疫系统不仅能对感染和机体其他潜在的异常情况做出响应,它还包含一套调节性T细胞(Tregs)形式的内置刹车。Tregs确保了炎症反应不会失去控制,造成损害。在自身免疫疾病中,有时这些Treg细胞无法履行它们应尽的职责。

    来自宾夕法尼亚大学、北京大学、首都师范大学的研究人员现在在一项新研究中揭示出了Tregs调控自身的机制,它们借助了一种意想不到的资源:硫化氢——这一气体是由机体的肌肉细胞所产生,常常与臭鸡蛋气味联系在一起。

    研究结果揭示出了几个新的潜在治疗干预靶点,这对于自身免疫性疾病及癌症和高血压等其他的疾病具有重要意义。相关论文发布在8月11日的Immunity杂志上。

    国际口腔医学界知名科学家、再生医学研究权威、国家教育部长江学者特聘教授、美国南加州大学奥斯特鲁夫牙科学院教授施松涛(Songtao Shi)及北京大学口腔医院的周彦恒(Yanheng Zhou)教授是这篇论文的共同通讯作者。

    科学家们通常认为,是信号通路使得配体与受体相结合。但一些气体也能够触动机体的信号级联反应。其中最众所周知的是一氧化氮(NO),它调控了一系列的功能,尤其是血压。另一种气体一氧化碳则被称作为是“气体递质”。

    尽管对其知之甚少,研究人员也逐渐认识到硫化氢气体在机体中发挥着一系列重要的作用。H2S水平下降与一些免疫疾病、癌症和高血压有关联。

    施松涛说:“H2S非常有意思。高水平的H2S有毒,但我们的机体能够将它维持在一定水平,我们的细胞会产生这一气体。”

    在早先的一项研究中,施松涛和同事们发现间充质干细胞生成并依赖于H2S来正常发挥功能。在这项新研究中,他们注意到H2S水平降低的小鼠有一些与自身免疫疾病相符合的问题。

    为了能够精确阐明这一气体在免疫调节中所起的作用,研究小组检测了培养的Tregs,发现它们也产生H2S。他们培育出的H2S水平降低的小鼠Tregs数量也异常低,因此形成了累及多个器官的自身免疫疾病。给予小鼠一些可释放H2S的化合物部分程度上缓解了这些影响,小鼠寿命延长。

    接下来,研究小组希望能够更深入地阐明H2S影响免疫系统的机制。他们已经观察到H2S缺陷T细胞具有较低水平的Treg标记物Foxp3,但H2S似乎并没有影响生成Foxp3的一条已知信号通路的作用因子。因此,他们推测H2S有可能是在另一条目前未知的信号通路中发挥作用调控了Foxp3的表达。

    通过一系列的实验,他们开始揭示出这一信号通路。他们观察发现H2S生成减少的小鼠Foxp3基因上有大量的甲基,这些标签抑制了基因的表达。众所周知,通过两种酶Tet1和Tet2,Foxp3可发生去甲基化,施松涛说Tet1和Tet2 是“现在一个热点研究区域的中心点”。

    他们的研究工作揭示,H2S通过硫氢化过程(sulfhydration)添加一个硫原子到转录因子NFYB上,调控了Tet1和Tet2。降低H2S水平可导致T细胞中Tet1和Tet2表达下降,由此损害了Tregs的发育和功能。再一次,研究人员证实他们通过添加H2S可部分逆转这些影响。

    施松涛说:“这是第一次有人将硫氢化与Tet1、Tet2和Foxp3联系到一起。而H2S在免疫调控中发挥着极其重要的作用,无疑越来越明显。”

    施松涛和他的研究小组正在继续探究H2S在干细胞和T细胞中的作用机制,也在调查它在其他细胞类型中是否也发挥了至关重要的作用。他们还在跟进当前的研究,以找到一些方法在H2S水平下降之时进行干预,来预防自身免疫性问题。

    施松涛说:“有很多不同的方法可以解决这一问题。”

    原文标题:Hydrogen Sulfide Promotes Tet1- and Tet2-Mediated Foxp3 Demethylation to Drive Regulatory T Cell Differentiation and Maintain Immune Homeostasis

    原文摘要:Regulatory T (Treg) cells are essential for maintenance of immune homeostasis. Here we found that hydrogen sulfide (H2S) was required for Foxp3+ Treg cell differentiation and function and that H2S deficiency led to systemic autoimmune disease. H2S maintained expression of methylcytosine dioxygenases Tet1 and Tet2 by sulfhydrating nuclear transcription factor Y subunit beta (NFYB) to facilitate its binding to Tet1 and Tet2 promoters. Transforming growth factor-β (TGF-β)-activated Smad3 and interleukin-2 (IL-2)-activated Stat5 facilitated Tet1 and Tet2 binding to Foxp3. Tet1 and Tet2 catalyzed conversion of 5-methylcytosine (5mC) to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) in Foxp3 to establish a Treg-cell-specific hypomethylation pattern and stable Foxp3 expression. Consequently, Tet1 and Tet2 deletion led to Foxp3hypermethylation, impaired Treg cell differentiation and function, and autoimmune disease. Thus, H2S promotes Tet1 and Tet2 expression, which are recruited to Foxp3 by TGF-β and IL-2 signaling to maintain Foxp3 demethylation and Treg-cell-associated immune homeostasis.

    来源: Immunity 浏览次数:0

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