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    Immunity:华东理工大学刘琴教授和美教授合作发表内毒素研究成果

    摘要 : 2015年11月8日,国际免疫学研究领域顶级杂志《Cell》子刊《Immunity》杂志在线发表华东理工大学生物工程学院刘琴教授研究组与美国密歇根大学医学院Gabriel Nú?ez教授合作以Article形式发表的内毒素研究成果

    亚美娱乐app www.yynm360.com  2015年11月8日,国际免疫学研究领域顶级杂志《Cell》子刊《Immunity》杂志在线发表华东理工大学生物工程学院刘琴教授研究组与美国密歇根大学医学院Gabriel Núñez教授合作以Article形式发表的内毒素研究成果,研究在胞内LPS介导的炎症性坏死的信号通路研究中取得突破性进展,并被选为亮点文章。同期,杂志特邀领域内专家撰文对该研究成果进行了重点评述和推荐,题为“Pyroptosis: Caspase-11 Unlocks the Gates of Death”?;砉ご笱锕こ萄г貉舸蠛2┦课畚牡谝蛔髡?,刘琴教授和Gabriel Núñez教授作为论文共同通讯作者。

    Lipopolysaccharide (LPS,脂多糖),又称内毒素,是革兰氏阴性细菌细胞壁的主要组成部分。LPS作为病原菌最为重要的模式分子,可诱导严重免疫反应,是败血症和内毒素性休克最主要的诱因。最近在小鼠巨噬细胞中的研究表明进入胞内的LPS可诱导非经典炎症小体通路 (inflammasome)的激活,导致细胞炎症性坏死,在小鼠内毒素性休克模型具有关键作用。但是,胞内LPS如何介导炎症性坏死的机制,以及其激活介导的下游信号还有待进一步解析。

    研究团队通过将LPS转染至巨噬细胞内,建立非典型Caspase-11炎症小体激活模型。研究发现,当细胞内Caspase-11被LPS激活后,Caspase-11能够切割并激活Pannexin-1通道,释放ATP,促发P2X7受体激活,形成细胞孔道,介导细胞焦亡。并且,非典型Caspase-11炎症小体激活Pannexin-1通道后,还能够介导细胞内K+外流,从而激活NLRP3炎症小体并介导IL-1β的成熟和分泌,这一过程的激活并不依赖P2X7受体信号通路。在上述信号通路阐明的基础上,研究团队通过建立小鼠内毒素休克模型,揭示了Pannexin-1通道和P2x7受体信号通路对于内毒素休克效应具有至关重要的作用。该发现为临床治疗革兰氏阴性细菌引发的内毒素休克提供了重要理论支撑。

    原文链接:

    Caspase-11 Requires the Pannexin-1 Channel and the Purinergic P2X7 Pore to Mediate Pyroptosis and Endotoxic Shock

    原文摘要:

    The noncanonical inflammasome induced by intracellular lipopolysaccharide (LPS) leads to caspase-11-dependent pyroptosis, which is critical for induction of endotoxic shock in mice. However, the signaling pathway downstream of caspase-11 is unknown. We found that cytosolic LPS stimulation induced caspase-11-dependent cleavage of the pannexin-1 channel followed up by ATP release, which in turn activated the purinergic P2X7 receptor to mediate cytotoxicity. In the absence of P2X7 or pannexin-1, pyroptosis induced by cytosolic LPS was abrogated. Cleavage of pannexin-1 required the catalytic activity of caspase-11 and was essential for ATP release and P2X7-mediated pyroptosis. Priming the caspase-11 pathway in vivo with LPS or Toll-like receptor-3 (TLR3) agonist resulted in high mortality in wild-type mice after secondary LPS challenge, but not in Casp11−/−, Panx1−/−, or P2x7−/− mice. These results reveal a critical role for pannexin-1 and P2X7 downstream of caspase-11 for pyroptosis and susceptibility to sepsis induced by the noncanonical inflammasome.

    来源: Immunity 浏览次数:0

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