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    Immunity:清华大学董忠军课题组等揭示自然杀伤细胞活化和耐受调节新机制

    摘要 : 2016年8月9日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Immunity》杂志在线发表清华大学免疫学研究所董忠军课题组和中国科技大学生命学院田志刚教授合作的题为“The Self Specific Activation Receptor SLAM Family is Critical for NK Cell Education”研究论文

    亚美娱乐app www.yynm360.com  2016年8月9日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Immunity》杂志在线发表清华大学免疫学研究所董忠军课题组和中国科技大学生命学院田志刚教授合作的题为“The Self Specific Activation Receptor SLAM Family is Critical for NK Cell Education”研究论文,研究报道了首次发现造血细胞特异性SLAM家族受体作为自身特异性活化型受体参与自然杀伤细胞活化和耐受的调节,研究发现揭示了一种新的NK细胞功能获得机制。清华大学博士生陈莎莎为论文第一作者,董忠军研究员和田志刚教授为论文共同通讯作者。

    NK细胞是免疫系统第三大类淋巴细胞,主要负责免疫监视肿瘤和病毒感染细胞,其功能异常与肿瘤和慢性感染性疾病密切相关。随着NK细胞应用于肿瘤等疾病临床免疫治疗,NK细胞研究逐渐成为近年来的研究热点。免疫系统最显著的特点是具有区分自己(Self)和非己(Non-self)的能力。和获得性免疫(如T细胞和B细胞)不同,NK细胞属于非特异性固有免疫,不具有抗原特异性识别受体,因而不能通过抗原特异性的方式获得功能成熟(或称作Education)过程,也不能维持抗原特异性自身耐受。NK细胞如何完成“教育”过程,一方面获得杀伤功能,另一方面维持自身耐受,一直困扰着免疫学家。此前研究发现细胞表面广泛表达的自身主要组织相容性复合体(MHC)蛋白,可以结合一群MHC分子特异性的自身抑制性NK细胞受体,从而避免NK细胞对自身攻击。后来实验证明这群自身特异的抑制性受体可以“教育”NK细胞。

    SAP基因缺失导致人类严重免疫缺陷性疾病X-连锁淋巴细胞增生综合症。董忠军课题组主要从事SAP的信号通路以及SAP上游SLAM家族受体研究,曾揭示SAP家族蛋白调节NK细胞攻击异基因骨髓细胞(Nature Immunology,2009),并阐明了其机制(Immunity,2012)。2013年初,该课题组采用CRISPR/Cas9基因组编辑技术,通过分布多点基因打靶,他们得到SLAM家族受体(共7个)和/或SAP家族蛋白(共3个)10基因敲除小鼠,因而解决了“SLAM家族受体冗余性”这一领域内公认的瓶颈问题?;诟媚P?,他们发现SLAM家族受体作为一群自身特异的活化性受体介导NK细胞对半同种异基因骨髓细胞的移植排斥;继而发现这群受体在NK细胞“教育”阶段持续性活化会导致NK细胞耐受(图一)。因此,不仅自身抑制性受体,他们首次实验证明NK细胞生理状态下存在的一群活化性受体可以“教育”NK细胞,并提出自身活化性受体和抑制性受体协同维持NK细胞耐受的新假说(图二)。这是2012董年忠军课题组在Immunity上发表SAP蛋白调节NK细胞功能后又一重要发现。

    图一:制备SLAM家族受体联合敲除小鼠,发现自身活化性受体SLAM家族教育NK细胞

    图二:自身活化性和抑制性受体共同参与NK细胞“教育”

    原文链接:

    The Self-Specific Activation Receptor SLAM Family Is Critical for NK Cell Education

    原文摘要:

    NK cell education, a term describing a process for NK cell acquisition of functional competence, is primarily achieved by self-MHC-I-specific inhibitory receptors. In this study, we have demonstrated that SLAM family receptors (SFRs) redundantly expressed on hematopoietic cells function as self-specific activation receptors critical for NK cell education. To overcome gene redundancy, we generated mice simultaneously lacking seven SFRs, revealing that NK-cell-mediated rejection of semi-allogeneic hematopoietic cells largely depended on the presence of SFRs on target cells. This stimulatory effect was determined by the presence of SFR-coupled adaptors; however, SFR-deficient mice displayed enhanced reactivity to hematopoietic cells. These findings demonstrate that SFRs endow NK cells with an ability to kill hematopoietic cells during the effector phase; however, the sustained engagement of SFRs can desensitize NK cell responses during an education process. Therefore, self-specific activating ligands may be “tolerogens” for NK cells, akin to self-antigens that induce T cell tolerance.

    来源: Immunity 浏览次数:0

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