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    Immunity:浙江大学王迪教授课题组揭示胆酸调控炎症性疾病的新机制

    摘要 : 2016年9月27日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Immunity》杂志在线发表了浙江大学医学院免疫学研究所王迪教授课题组题为“Bile Acids Control Inflammation and metabolic Disorder through Inhibition of NLRP3 Inflammasome”的研究论文

    亚美娱乐app www.yynm360.com  2016年9月27日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Immunity》杂志在线发表了浙江大学医学院免疫学研究所王迪教授课题组题为“Bile Acids Control Inflammation and metabolic Disorder through Inhibition of NLRP3 Inflammasome”的研究论文,研究论文报道了胆酸通过抑制NLRP3炎症小体的活化从而改善炎症性疾病的病理发展,并揭示了一种通过磷酸化和泛素化协同调控NLRP3蛋白功能的分子机制。博士生郭传生、解淑钧、池哲勖为论文并列第一作者,王迪教授为论文通讯作者。

    免疫系统和代谢系统的相互作用彼此影响着对方生理功能的正常发挥,对于维持机体的代谢平衡和免疫稳态起着重要的调节作用。当二者的相互调控出现失衡或发生异常时,往往会导致机体相关病理性事件如代谢综合征、自身免疫性疾病、心血管疾病以及肿瘤等的发生。胆酸作为胆汁的关键组分长期以来一直被认为是重要的代谢调节物,在脂类代谢中发挥重要作用。然而近些年来,越来越多的实验证据显示:胆酸还发挥着重要的激素调节作用,可以通过激活多种受体发挥复杂的生理和病理调控作用。王迪教授课题组通过构建动物疾病模型结合细胞生物学和生物化学实验手段,揭示了胆酸可以通过抑制NLRP3炎症小体从而改善炎症性疾病的病理发生,包括脓毒症、腹腔炎以及二型糖尿病等。进一步的机制研究发现胆酸通过TGR5受体激活PKA激酶进而直接将NLRP3 291位点的丝氨酸磷酸化,并导致NLRP3的泛素化。随后的功能实验证实这两种PKA引起的NLRP3蛋白翻译后修饰在抑制NLRP3炎症小体活化过程中发挥重要的作用。同时该分子机制也被证实有可能参与到某些NLRP3炎症小体过度活化导致的炎症性疾病的发病机制当中。

    01-1475029178-50407

    原文链接:

    Bile Acids Control Inflammation and metabolic Disorder through Inhibition of NLRP3 Inflammasome

    原文摘要:

    Reciprocal interactions between the metabolic system and immune cells play pivotal roles in diverse inflammatory diseases, but the underlying mechanisms remain elusive. The activation of bile acid-mediated signaling has been linked to improvement in metabolic syndromes and enhanced control of inflammation. Here, we demonstrated that bile acids inhibited NLRP3 inflammasome activation via the TGR5-cAMP-PKA axis. TGR5 bile acid receptor-induced PKA kinase activation led to the ubiquitination of NLRP3, which was associated with the PKA-induced phosphorylation of NLRP3 on a single residue, Ser 291. Furthermore, this PKA-induced phosphorylation of NLRP3 served as a critical brake on NLRP3 inflammasome activation. In addition, in vivo results indicated that bile acids and TGR5 activation blocked NLRP3 inflammasome-dependent inflammation, including lipopolysaccharide-induced systemic inflammation, alum-induced peritoneal inflammation, and type-2 diabetes-related inflammation. Altogether, our study unveils the PKA-induced phosphorylation and ubiquitination of NLRP3 and suggests TGR5 as a potential target for the treatment of NLRP3 inflammasome-related diseases.

    来源: Immunity 浏览次数:1

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