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    Mol Cell:武汉大学宋保亮团队找到新的胆固醇共价修饰蛋白

    摘要 : 2017年3月27日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》在线发表了武汉大学生命科学学院宋保亮教授研究组和华东师范大学仇文卫副教授研究组合作的最新研究成果

    亚美娱乐app www.yynm360.com 2017年3月27日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》在线发表了武汉大学生命科学学院宋保亮教授研究组和华东师范大学仇文卫副教授研究组合作的最新研究成果,研究论文题为:“Cholesterol modification of Smoothened is required for hedgehogsignaling”。这是继第一个胆固醇修饰蛋白hedgehog,时隔20年后发现的又一共价修饰蛋白,颠覆了长久以来认为hedgehog是唯一被胆固醇修饰蛋白的认识。并发现胆固醇除了导致心脑血管疾病外,还在发育过程中起重要作用。宋保亮团队的研究生肖旭和唐静洁博士为该论文的共同第一作者,宋保亮教授和华东师范大学仇文卫副教授为共同通讯作者。

    自1996年以来,hedgehog蛋白一直被认为是唯一的胆固醇修饰蛋白。20多年来,很多实验室不断尝试,但从没有新的胆固醇修饰蛋白被报道。宋保亮团队与华东师范大学仇文卫实验室合作,针对这一热点问题,建立了一套全新的化学生物学筛选方法,发现hedgehog通路的重要信号转导蛋白Smoothened被胆固醇共价修饰,并证明胆固醇修饰是其发挥功能必需,Smoothened的修饰位点突变可导致小鼠胚胎发育畸形而致死。由于hedgehog信号通路在肿瘤发生过程中起重要作用,该发现提示Smoothened的胆固醇修饰可以作为治疗相关肿瘤的新靶点。

    图示:A,胆固醇修饰位点突变后,Smoothened(SMO)向纤毛的转运被完全阻止。B,纯合胆固醇修饰位点突变小鼠发育障碍并胚胎致死。C,胆固醇修饰SMO对其功能影响示意图。

    原文链接:

    Cholesterol Modification of Smoothened Is Required for Hedgehog Signaling

    原文摘要:

    Hedgehog (Hh) has been known as the only cholesterol-modified morphogen playing pivotal roles in development and tumorigenesis. A major unsolved question is how Hh signaling regulates the activity of Smoothened (SMO). Here, we performed an unbiased biochemical screen and identified that SMO was covalently modified by cholesterol on the Asp95 (D95) residue through an ester bond. This modification was inhibited by Patched-1 (Ptch1) but enhanced by Hh. The SMO(D95N) mutation, which could not be cholesterol modified, was refractory to Hh-stimulated ciliary localization and failed to activate downstream signaling. Furthermore, homozygous SmoD99N/D99N (the equivalent residue in mouse) knockin mice were embryonic lethal with severe cardiac defects, phenocopying the Smo−/−mice. Together, the results of our study suggest that Hh signaling transduces to SMO through modulating its cholesterylation and provides a therapeutic opportunity to treat Hh-pathway-related cancers by targeting SMO cholesterylation.

    来源: Molecular Cell 浏览次数:0

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