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    Mol Cell:厦门大学张晓坤课题组揭秘肥胖治疗新途径

    摘要 : 2017年4月6日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》在线发表了厦门大学药学院张晓坤教授课题组的最新成果,研究揭示了从传统药用植物雷公藤中分离提取的雷公藤红素(Celastrol)调控代谢的重要作用靶点和机制,发现肥胖的潜在治疗方法。

    亚美娱乐app www.yynm360.com  2017年4月6日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》在线发表了厦门大学药学院张晓坤教授课题组的最新成果,研究揭示了从传统药用植物雷公藤中分离提取的雷公藤红素(Celastrol)调控代谢的重要作用靶点和机制,发现肥胖的潜在治疗方法。论文题为“Celastrol-induced Nur77 interaction with TRAF2 alleviates inflammation by promoting mitochondrial ubiquitination and autophagy”。论文的共同第一作者为厦大药学院博士生胡梦婕、古丽米然·阿里同别克及国家海洋局海洋三所林祥志研究员实验室的罗强,张晓坤教授为论文通讯作者。

    肥胖会导致罹患一系列严重疾病的风险增大,包括II型糖尿病、心脏病、脂肪肝疾病、膝盖关节炎和某些癌症。目前国际上针对肥胖还没有十分有效的治疗药物,无论是用药还是通过饮食和运动调节,患者平均减重仅百分之五。

    雷公藤红素与青蒿素齐名,被《Cell》杂志列为最有可能被开发成为现代药物的5种传统天然药用化合物之一。最近发现的雷公藤红素的超级减肥作用更使这一传统中药成份风靡世界。然而雷公藤红素具体的作用靶点不清、分子机制不明,一直阻碍了将其开发成为现代药物。

    而张晓坤教授课题组最新发现,雷公藤红素能够结合于细胞核中的孤儿核受体Nur77,诱导产生特定的机理作用,清除损伤的线粒体,从而抑制炎症及肥胖等相关疾病。实验结果明显地看出,雷公藤红素有效地抑制了喂食高脂肪饮食的小鼠体重增加。

    这一令人欣喜的结果,确定了雷公藤红素作用的特异性靶点及新型的分子作用机理,突破了天然产物转化为现代药物过程中的重大难题,为开发雷公藤红素的药用价值奠定了强而有力的理论基础,有利于推动炎症性疾病及肥胖治疗药物的开发。在调节代谢中起重要作用的孤儿核受体Nur77,将是治疗肥胖的潜在药物靶点。

    课题组下一步的研究将深入探索雷公藤红素如何作用于线粒体而调控新陈代谢。研究发现雷公藤红素能使细胞对瘦素(一种抑制食欲、抑制脂肪细胞合成的激素)更敏感,因此课题组计划在大脑的食欲调控中心寻找孤儿核受体Nur77与瘦素信号的联系,同时也通过核受体Nur77作为雷公藤红素药用靶点这一发现,开发低毒高效的新型减肥药物。

    线粒体是细胞内制造能量的主要场所,有细胞“能量工厂”之称。新近研究揭示线粒体在细胞能量代谢、细胞死亡、免疫和炎症等众多生物学过程中均发挥着重要作用,同时损伤的线粒体如果无法得到及时清除,将引起细胞稳态失调,导致肿瘤、衰老和众多炎症性疾病的发生进展。因而,靶向线粒体损伤是当今药物开发的国际热点之一。张晓坤课题组长期聚焦这一重要的科学问题,相继在《科学》(Science, 2000)、《细胞》(Cell, 2004)和《癌细胞》(Cancer Cell, 2008)杂志上报道了孤儿核受体Nur77调控线粒体功能的作用及相关机制,为开发靶向线粒体的新型药物提供了理论基础及发现途径。

    张晓坤教授课题组的最新研究揭示了Nur77作为雷公藤红素的直接靶点,介导雷公藤红素清除损伤线粒体,抑制炎症反应达到治疗炎症性疾病的功能。这对加速实现雷公藤红素这一热门天然传统药物的现代化具有里程碑的意义,不仅揭示了Nur77是雷公藤红素发挥其强效抗炎生物学功能的特异性靶点;同时也阐明了雷公藤红素新型的分子作用机理,突破了在天然产物转化为现代药物过程中所面临的没有靶点以及作用机制不清楚这一重大难题,为开发雷公藤红素的药用价值,为治疗炎症性疾病包括肥胖奠定了强而有力的理论基础。对于推动雷公藤红素成为符合现代医学要求、安全有效的现代药物具有重大应用价值和现实意义。

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    图一:雷公藤红素有效抑制高脂小鼠的体重增加

     

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    图二:机制信号通路模式图

    原文链接:

    Celastrol-Induced Nur77 Interaction with TRAF2 Alleviates Inflammation by Promoting Mitochondrial Ubiquitination and Autophagy

    原文摘要:

    Mitochondria play an integral role in cell death, autophagy, immunity, and inflammation. We previously showed that Nur77, an orphan nuclear receptor, induces apoptosis by targeting mitochondria. Here, we report that celastrol, a potent anti-inflammatory pentacyclic triterpene, binds Nur77 to inhibit inflammation and induce autophagy in a Nur77-dependent manner. Celastrol promotes Nur77 translocation from the nucleus to mitochondria, wher it interacts with tumor necrosis factor receptor-associated factor 2 (TRAF2), a scaffold protein and E3 ubiquitin ligase important for inflammatory signaling. The interaction is mediated by an LxxLL motif in TRAF2 and results not only in the inhibition of TRAF2 ubiquitination but also in Lys63-linked Nur77 ubiquitination. Under inflammatory conditions, ubiquitinated Nur77 resides at mitochondria, rendering them sensitive to autophagy, an event involving Nur77 interaction with p62/SQSTM1. Together, our results identify Nur77 as a critical intracellular target for celastrol and unravel a mechanism of Nur77-dependent clearance of inflamed mitochondria to alleviate inflammation.

    来源: Molecular Cell 浏览次数:0

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