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    Mol Cell:浙江大学刘伟教授课题组发表细胞自噬研究进展

    摘要 : 2017年8月24日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》在线发表了浙江大学基础医学系刘伟教授研究组题为“VPS34 acetylation controls its lipid kinase activity and the initiation of canonical and non-canonical autophagy”的研究论文,发现依赖乙酰转移酶p300的乙?;奘卧赩PS34激活中的关键作用

    亚美娱乐app www.yynm360.com 2017年8月24日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》在线发表了浙江大学基础医学系刘伟教授研究组题为“VPS34 acetylation controls its lipid kinase activity and the initiation of canonical and non-canonical autophagy”的研究论文,发现依赖乙酰转移酶p300的乙?;奘卧赩PS34激活中的关键作用,阐述了这一新机制在启动经典自噬和非经典自噬中的重要意义, 结果提示其对细胞内膜运输的潜在重大影响。刘伟教授研究组的博士生苏华是本文的第一作者。

    作为哺乳动物中唯一的III 型磷脂酰肌醇激酶(PI3K-III),VPS34催化底物磷脂酰肌醇(PI)磷酸化生成的3-磷酸磷脂酰肌醇(PI3P)为自噬小体(Autophagosome)形成所必需。迄今的研究表明,VPS34与其调控蛋白作用形成VPS34-p150-Beclin 1核心复合物是激活其活性的主要机制。

    细胞自噬(Autophagy)是真核生物特有的进化上高度保守的依赖于溶酶体的细胞内分解代谢途径,不仅是细胞感知能量缺乏和应激条件的适应性反应,而且参与很多重要的生理过程,在细胞稳态的维持中发挥关键作用(“自噬”获诺奖为何只授予大隅良典?——梳理自噬领域重大发现历程)。

    自噬与组织器官发育、个体衰老、细胞免疫、肿瘤和神经退行性疾病的发生等密切相关。自噬发生需要经过自噬小体的形成、自噬小体与溶酶体的融合和自噬底物在溶酶体降解等过程。自噬小体的形成是自噬发生和完成的关键调控步骤,是当前细胞自噬研究的热点内容。

    自噬小体的形成需满足两个条件:一是定位内质网膜的VPS34激活催化PI生成PI3P,PI3P在内质网膜局部的富集造成自噬前体的发生,主要受AMPK-mTORC1-ULK1通路调控;二是重要自噬蛋白LC3与磷脂酰乙醇胺(PE)共价结合,形成具有膜结合能力的LC3-PE,促进自噬前体的延伸,主要受蛋白乙?;?脱乙?;藕诺骺?。已有研究表明,细胞内蛋白乙?;降慕档湍艹浞钟盏甲允尚√宓男纬?,这提示细胞乙?;降母谋涑说骺豅C3-PE的生成外,还能潜在调控PI3P的产生。而最近的研究发现,在特定应激条件下,细胞能不依赖于AMPK、mTORC1或ULK1等蛋白/蛋白复合物启动自噬。这促使研究人员研究蛋白乙?;奘沃苯拥骺豓PS34活性的可能性。

    该研究中,研究人员通过基因高表达、基因敲低/敲除、体外乙?;从?、质谱分析和位点突变等手段发现组蛋白乙?;泼竝300能直接乙?;疺PS34,并鉴定出K29、K771和K781是VPS34上的主要乙?;坏?。接下来,他们通过改变p300活性、制备应用VPS34模拟乙?;屯岩阴;槐涮?,结合免疫荧光实验和一系列体外脂激酶实验发现,乙?;芤种芕PS34脂激酶活性,K29、K771和K781位点的脱乙?;訴PS34的激活发挥协同效应,K771位点的脱乙?;訴PS34的激活起决定作用。

    为揭示乙?;奘蔚骺豓PS34脂激酶活性的分子机制,他们首先检测了乙?;欠竦骺豓PS34复合物的形成。出乎意料的是,只有K29位点的乙?;种坪诵母春衔颲PS34-p150-Beclin 1的形成。那么K771和K781位点的乙?;文芟灾骺豓PS34活性呢?通过蛋白结构模拟、运用含有PI的脂质体,结合脂质体沉降实验和蛋白质-脂质分子结合实验,他们发现K771和K781位点的乙?;淙徊换嵊跋霽PS34核心复合物的形成,但却直接左右VPS34与其底物PI的结合,脱乙?;芟灾椭苯拥卦銮縑PS34-PI的亲和力,从而解释了K771位点乙?;訴PS34活性的决定性调控作用,由此揭示了一个新的VPS34脂激酶活性调控机制。

    继而,研究人员检验了该p300-VPS34途径在细胞自噬启动中的作用。令人兴奋的是,p300-VPS34途径除了在营养缺乏诱导的经典细胞自噬中发挥作用外,对不依赖于VPS34 上游信号分子(AMPK、mTORC1或ULK)的非经典自噬的启动至关重要(图3)。这一发现为非经典自噬中自噬小体的形成提供了强有力的理论依据,也为深入研究非经典自噬的信号调控奠定了重要基础。此外,研究人员还发现,该p300-VPS34途径还参与VPS34相关的自噬小体与溶酶体的融合和内体至溶酶体的运输。进一步的生理功能研究表明,这条途径在小鼠肝脏自噬和肝细胞脂滴的代谢中发挥重要调控作用。

    该研究发现并鉴定p300是VPS34的关键乙?;?,VPS34的乙?;奘味云浠钚?、经典自噬和非经典自噬的启动等至关重要。该研究不仅为进一步研究自噬启动的分子机制、细胞能量营养代谢与细胞内膜运输的关系提供了新思路,还有助于我们深入了解自噬相关人类疾病的发生机理。

    刘伟教授课题组近两年多来,在Molecular Cell杂志上发表的第三篇自噬调控相关论文。2015年1月,该课题组阐述了核内LC3蛋白脱乙?;奘卧谧允膳菪纬芍械闹匾庖寮捌涞骺鼗?2015年11月,该课题组组发现了一条激活组蛋白脱乙?;窼irt1启动细胞自噬的新的信号途径。相关论文:Mol Cell:浙江大学刘伟教授课题组发表自噬新途径

    自噬小体形成的必要条件

    VPS34乙?;骺仄渲っ富钚?/p>

    p300-VPS34途径参与调控经典和非经典自噬的启动

    原文链接:

    VPS34 acetylation controls its lipid kinase activity and the initiation of canonical and non-canonical autophagy

    原文摘要:

    The class III phosphoinositide 3-kinase VPS34 plays a key role in the regulation of vesicular trafficking and macroautophagy. So far, we know little about the molecular mechanism of VPS34 activation besides its interaction with regulatory proteins to form complexes. Here, we report that VPS34 is specifically acetylated by the acetyltransferase p300, and p300-mediated acetylation represses VPS34 activity. Acetylation at K771 directly diminishes the affinity of VPS34 for its substrate PI, while acetylation at K29 hinders the VPS34-Beclin 1 core complex formation. Inactivation of p300 induces VPS34 deacetylation, PI3P production, and autophagy, even inAMPK−/−, TSC2−/−, or ULK1−/− cells. In fasting mice, liver autophagy correlates well with p300 inactivation/VPS34 deacetylation, which facilitates the clearance of lipid droplets in hepatocytes. Thus, p300-dependent VPS34 acetylation/deacetylation is the physiological key to VPS34 activation, which controls the initiation of canonical autophagy and of non-canonical autophagy in which the upstream kinases of VPS34 can be bypassed.

    来源: Molecular Cell 浏览次数:0

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