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    Mol Cell:北京大学毛有东和欧阳颀课题组发表冷冻电镜解析的人源蛋白酶体组装的变构选择机制

    摘要 : 2017年7月20日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》在线发表了北京大学物理学院/定量生物学中心毛有东课题组、欧阳颀院士课题组与美国国家科学院资深院士Marc Kirschner合作利用冷冻电子显微镜技术解析了高分辨率蛋白酶体19S调控复合体在结合组装伴侣p28的自由态的三维结构及26S全酶组装的变构选择机理。

    亚美娱乐app www.yynm360.com 2017年7月20日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Molecular Cell》在线发表了北京大学物理学院/定量生物学中心毛有东课题组、欧阳颀院士课题组与美国国家科学院资深院士Marc Kirschner合作利用冷冻电子显微镜技术解析了高分辨率蛋白酶体19S调控复合体在结合组装伴侣p28的自由态的三维结构及26S全酶组装的变构选择机理。研究工作题为“Conformational Landscape of the p28-Bound Human Proteasome Regulatory Particle”。文章共报道了12个19S调控复合体相关的冷冻电镜结构,包括4.5-Å调控颗粒(RP)的非AAA亚复合体结构以及7个不同构象的Rpn-p28-AAA结构。该研究工作同时阐释了组装伴侣蛋白Gankyrin/p28在蛋白酶体组装过程中构象选择的组装机理。博士研究生吴嘉懿与哈佛医学院吕莹博士为文章共同第一作者,毛有东研究员与Marc Kirschner院士为通讯作者。

    蛋白酶体是细胞用来调控特定蛋白质的浓度和清除错误折叠蛋白质的主要机制,是细胞中最普遍的不可或缺的大型蛋白复合机器之一,也是迄今为止发现的最大的蛋白降解机器。蛋白酶体全酶是由盖子(Lid)和基座(base)亚复合体组成的调控颗粒RP(Regulatory Particle)所激活?;歉春咸逶谧樽肮讨凶钪匾囊桓霾街枋且熘柿跘AA-ATPase环的组装。这个过程至少需要被PAAF1、p28/gankyrin、p27/PSMD9和S5b这4种调控颗粒(RP)组装伴侣蛋白分子所引导。天然的自由态19S调控复合体的构象存在大量的亚稳定态,并表现出大幅度的局部构象涨落,使冷冻电子显微镜技术成为解析其结构的唯一手段。毛有东、欧阳颀课题组及其合作者在他们最近发表的利用冷冻电镜解析人源蛋白酶体全酶的基础上(PNAS 2016, 113: 12991-12996),利用他们自主开发的基于统计流行算法的高性能计算软件ROME(PLoS ONE 2017, 12:e0182130)与优化的冷冻电镜处理方法对p28-RP复合体细微动态构象进行深度分类,共解析出了1个4.5-Å p28绑定的调控颗粒(RP)非AAA的亚复合体,3个近7-Å p28绑定的完整RP结构,1个亚纳米精度下的非p28绑定的完整RP结构以及7个亚纳米精度下的由Rpn1-p28-AAA组成的p28绑定RP的亚复合体的动态构象。引人注目的是,文章观察到自由态RP调控颗粒中p28-绑定的AAA环并没有组成闭环孔状通道,而是自发地在Rpt2-Rpt6和Rpt3-Rpt4界面上形成多个由“开”到“关”的拓扑变构。这一研究首次揭示了蛋白酶体组装的变构选择机制,即p28协助蛋白酶水解核心颗粒选择了ATPase环的一个特定构象来完成调控颗粒RP与核心颗粒的组装,同时在分子伴侣促成蛋白酶体组装的最后一步以类似鞋拔子(shoehorn)的运动方式被释放。

    Rpn1-p28-AAA组成的p28绑定RP的亚复合物的动态构象变化的准原子模型

    原文链接:

    Conformational Landscape of the p28-Bound Human Proteasome Regulatory Particle

    原文摘要:

    The proteasome holoenzyme is activated by its regulatory particle (RP) consisting of two subcomplexes, the lid and the base. A key event in base assembly is the formation of a heterohexameric ring of AAA-ATPases, which is guided by at least four RP assembly chaperones in mammals: PAAF1, p28/gankyrin, p27/PSMD9, and S5b. Using cryogenic electron microscopy, we analyzed the non-AAA structure of the p28-bound human RP at 4.5 Å resolution and determined seven distinct conformations of the Rpn1-p28-AAA subcomplex within the p28-bound RP at subnanometer resolutions. Remarkably, the p28-bound AAA ring does not form a channel in the free RP and spontaneously samples multiple “open” and “closed” topologies at the Rpt2-Rpt6 and Rpt3-Rpt4 interfaces. Our analysis suggests that p28 assists the proteolytic core particle to selec a specific conformation of the ATPase ring for RP engagement and is released in a shoehorn-like fashion in the last step of the chaperone-mediated proteasome assembly.

    来源: Molecular Cell 浏览次数:0

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