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    Neuron:加拿大学者揭示多发性硬化症致病基因

    摘要 : 近日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Neuron》杂志在线发表了加拿大温哥华市不列颠哥伦比亚大学Carles Vilari?o-Güell研究组的一篇研究成果,

    亚美娱乐app www.yynm360.com  近日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Neuron》杂志在线发表了加拿大温哥华市不列颠哥伦比亚大学Carles Vilariño-Güell研究组的一篇研究成果,研究发现约15%的多发性硬化症(MS)病例是遗传性的,现在研究人员发现疾病风险与特定遗传变异之间的关联与某些病例直接相关的基因突变。

    多发性硬化症是一种神经退行性疾病,其中?;ど窬宋乃枨适艿矫庖呦低车墓セ?,扰乱了大脑与身体之间的信息流动。在美国,大约有25-35万人受到这种疾病的影响,而对于比较严重的患者,现有的疗法很少。

    “人们对疾病发生时的生物过程知之甚少,而这一发现有望推动新疗法的开发,去解决根本原因,而不仅仅是减轻症状,”文章的资深作者,英属哥伦比亚大学医学遗传学系的助理教授Carles Vilariño-Güell谈道。

    研究人员查看了加拿大近2000个家庭的外显子组测序和Sanger测序的数据,其中包括2053名多发性硬化症患者和799名健康对照个体。这些是由加拿大多发性硬化症遗传易感性合作项目提供的。之后,他们鉴定出变异并深入分析,以确定它们是否是共享的基因特征。

    研究人员在NR1H3基因中发现了一个错义突变,可导致其基因产物的功能丧失。NR1H3基因编码肝X受体α(LXRA)蛋白,它与维甲类X受体形成异源二聚体复合物。多发性硬化症家族中鉴定的突变位于配体结合结构域,与异源二聚化有关。

    之前的研究表明,NR1H3敲除的小鼠存在神经方面的问题,包括髓鞘生产减少。“这是明确的证据,支持这一突变在生物学功能方面的后果,有缺陷的LXRA蛋白导致家族性的多发性硬化症发生,”另一位资深作者Weihong Song说。

    研究小组发现,携带NR1H3突变的人有70%的几率发展成多发性硬化症。尽管突变只在千分之一的患者身上找到,但研究人员在同一基因上发现了常见变异,它们也是患病的风险因素。即使患者不携带这个罕见突变,但针对这一通路的治疗仍有可能帮助他们。

    研究人员认为,这一基因突变的发现将帮助他们开发多发性硬化症的细胞和动物模型,这些模型与人类疾病在生理上是相关的,但是之前一直无法建立。“这些模型将为我们研究疾病背后的机制,以及筛查靶向药物提供了一种很好的方法,”Song说。

    尽管多发性硬化症的研究仍在早期阶段,但人们有意借助其他疾病中的此通路进行药物开发,包括动脉粥样硬化。“如果我们能够重新利用一些实验性药物,也许能缩短MS靶向性治疗的开发时间,”Vilariño-Güell博士如是说。

    原文链接:

    Nuclear Receptor NR1H3 in Familial Multiple Sclerosis

    原文摘要:

    Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory disease characterized by myelin loss and neuronal dysfunction. Despite the aggregation observed in some families, pathogenic mutations have remained elusive. In this study, we describe the identification of NR1H3 p.Arg415Gln in seven MS patients from two multi-incident families presenting severe and progressive disease, with an average age at onset of 34 years. Additionally, association analysis of common variants in NR1H3identified rs2279238 conferring a 1.35-fold increased risk of developing progressive MS. The p.Arg415Gln position is highly conserved in orthologs and paralogs, and disrupts NR1H3 heterodimerization and transcriptional activation of target genes. Protein expression analysis revealed that mutant NR1H3 (LXRA) alters gene expression profiles, suggesting a disruption in transcriptional regulation as one of the mechanisms underlying MS pathogenesis. Our study indicates that pharmacological activation of LXRA or its targets may lead to effective treatments for the highly debilitating and currently untreatable progressive phase of MS.

    来源: Neuron 浏览次数:0

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