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    Neuron:浙江大学陈忠教授课题组解析颞叶癫痫继发性全身性大发作的发病机制

    摘要 : 2017年6月22日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Neuron》杂志在线发表了浙江大学药学院陈忠教授课题组题为《Depolarized GABAergic Signaling in Subicular Microcircuits Mediates Generalized Seizure in Temporal Lobe Epilepsy》的文章。

    亚美娱乐app www.yynm360.com 2017年6月22日,国际著名学术杂志《Cell》子刊《Neuron》杂志在线发表了浙江大学药学院陈忠教授课题组题为《Depolarized GABAergic Signaling in Subicular Microcircuits Mediates Generalized Seizure in Temporal Lobe Epilepsy》的文章。研究发现颞叶癫痫继发性全身性大发作与下托脑区特异性地存在异常去极化信号通路相关,揭示了下托区GABA神经微环路在癫痫发病中作用机制,研究结果为精准治疗颞叶癫痫的药物新靶点研究提供了非常重要的实验依据??翁庾椴┦亢笸粢呛托觳懔值热宋畚牡谝蛔髡?,陈忠教授为论文通讯作者。

    癫痫是一种常见的中枢神经系统疾病,以脑内同步化放电引起的反复且突发性的发作为特征。经典学说认为癫痫发作是由于脑内兴奋--抑制失衡理论引起,因此临床上常用增强脑内抑制性功能的药物治疗癫痫,但是不仅副作用大,而且30%将产生耐药。陈忠教授课题组前期研究在《EBioMedicine》杂志的报道了激活内嗅皮层中的兴奋性谷氨酸能神经元反而产生抑制癫痫的作用,首次提示了精准靶向特定神经元的重要性(该论文2017年初发表就立即被F1000推荐)。本研究在前期工作的基础上,进一步聚焦解析了颞叶癫痫继发性全身性大发作的发病机制。

    研究中,陈忠教授课题组的研究人员首先利用附属二院癫痫中心临床颞叶患者结构磁共振图像,发现存在全身性大发作的颞叶癫痫患者的下托区结构萎缩异常严重。进一步,在不同的小鼠颞叶模型中,研究人员利用光遗传学选择性激活下托区一类抑制性的GABA能神经元,发现其可以抑制另外一类锥体神经元的放电,并且抑制继发性癫痫大发作的形成。有意思的是,一旦大发作稳定获得后,再激活这类抑制性的GABA能神经元却能增强一部分锥体神经元的放电,进而加重癫痫大发作,提示GABA能神经元在癫痫大发作的形成和发作阶段存在完全不同的作用。下托GABA能神经元在大发作的这种功能转变是由氯转运蛋白NKCC1和KCC2表达改变引起的异常去极化的GABA能信号所介导的,用药理学手段或者基因干预手段抑制NKCC1的功能,可以逆转激活GABA能神经元的促癫痫作用。同时,这种去极化的GABA能神经元具有细胞亚型特异性,激活下托小清蛋白阳性的GABA能神经元促进大发作,而激活下托的生长抑素阳性的GABA能神经元抑制大发作,提示下托小清蛋白阳性的GABA能神经元比生长抑素阳性的GABA能神经元容易产生去极化。最后,研究人员直接用抑制性光敏感质子泵Arch(而非氯离子泵NpHR3.0)抑制下托的锥体细胞可以较好的抑制大发作,进一步证实了去极化现象的存在。该研究首次在体水平上阐明了由氯转运蛋白引起的下托脑区内GABA神经微环路的异常去极化信号对于颞叶癫痫中的继发性的全身性大发作具有重要作用。这一发现表明在癫痫的不用阶段GABA能神经元具有完全不用的作用,且这种特性具有细胞亚型特异性,进一步补充了经典的癫痫发病机制学说,有望为临床精准治疗颞叶癫痫提供一种新的药物靶点和治疗策略。

    原文链接:

    Depolarized GABAergic Signaling in Subicular Microcircuits Mediates Generalized Seizure in Temporal Lobe Epilepsy

    原文摘要:

    Secondary generalized seizure (sGS) is a major source of disability in temporal lobe epilepsy (TLE) with unclear cellular/circuit mechanisms. Here we found that clinical TLE patients with sGS showed reduced volume specifically in the subiculum compared with those without sGS. Further, using optogenetics and extracellular electrophysiological recording in mouse models, we found that photoactivation of subicular GABAergic neurons retarded sGS acquisition by inhibiting the firing of pyramidal neurons. once sGS had been stably acquired, photoactivation of GABAergic neurons aggravated sGS expression via depolarized GABAergic signaling. Subicular parvalbumin, but not somatostatin subtype GABAergic, neurons were easily depolarized in sGS expression. Finally, photostimulation of subicular pyramidal neurons genetically targeted with proton pump Arch, rather than chloride pump NpHR3.0, alleviated sGS expression. These results demonstrated that depolarized GABAergic signaling in subicular microcircuit mediates sGS in TLE. This may be of therapeutic interest in understanding the pathological neuronal circuitry underlying sGS.

    来源: Neuron 浏览次数:0

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